科普｜CAR-T细胞免疫治疗，你了解吗？
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科普｜CAR-T细胞免疫治疗，你了解吗？
2021年，随着两款CAR-关注时事胸怀天下知识竞赛形式T细胞治疗产品在国内上市，中国开启了细胞免疫治疗元年，新的治疗手段和药品的出现，给绝望的复发难治患者带来了“生”的希望。治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）的一项多中心、单臂、开放性I/II期研究（ZUMA-1）显示接受CAR-T治疗患者的5年生存（OS）率为42.6%，完全缓解（CR）患者的5年OS率为64.4%，越来越多的患者获得“治愈”的可能。
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤最常见的亚型，在一线R-CHOP方案治疗后，约40% DLBCL患者出现复发难治，随着治疗线数后移，患者持续缓解率越低。国外难治性DLBCL患者预后国际性研究（SCHOLAR-1）研究显示，难治性DLBCL患者中位总生存期（OS）6.3个月，CR率约只有7%，而国内数据显示，难治性DLBCL患者中位总生存期 （OS）只有 5.9个月。难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者存在着大量未被满足的治疗需求。
什么是CAR-T？
CAR-T细胞治疗有着独特机制和生产原理，人们称之为“活的药物”。CAR-T和传统药物不同，不是批量化、标准化的药片生产，而是个体化、定制化的生产，原料即患者自体T细胞，每个患者都是一个单独生产批次。CAR-T是通过体外基因转移技术，将编码嵌合抗原受体（CAR）的基因序列转导入T细胞中，生成可以结合靶抗原的肿瘤特异性T细胞。它通过对T细胞进行基因改造，使其可以杀死体内的癌细胞。如果说天然的T细胞是“普通兵种”，那么CAR-T就相当于“特种兵”。
什么样的患者适合接受CAR-T治疗？
与传统疗法相比, CAR-T疗法展示明显的优越性，特别是针对经过一线、二线治疗后，复发/难治的恶性血液肿瘤（如淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病等）患者。目前CAR-T的临床研究包括血液肿瘤和实体瘤，上市的商业化CAR-T细胞治疗产品只针对血液肿瘤，包括淋巴瘤，骨髓瘤和白血病。淋巴瘤的CAR-T用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤，原发纵隔B细胞淋巴瘤，高级别B细胞淋巴瘤，滤泡淋巴瘤等。2023年，复星凯特的奕凯达在国内获批了2线的适应症，可用于一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的成人大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）实体瘤患者目前无法接受商业化CAR-T细胞治疗。
CAR-T治疗选择什么时机最好？
CAR-T细胞治疗对于血液肿瘤有很好的疗效，然而在临床治疗中也发现，不同患者接受CAR-T治疗后的效果存在一定差异。CAR-T的治疗时机越早越好？从长远考虑，应在T细胞数量和质量较高时尽早应用CAR-T。因为 CAR-T细胞由循环自体T淋巴细胞产生，因此其产物的最终组成高度依赖于这些T细胞的数量和质量 在持续性肿瘤的情况下，T细胞耗竭是不可避免的无论方案如何，化疗累积会使CAR-T细胞疗法适用性逐渐下降，放疗、化疗、细胞耗竭性抗体均可能损害T细胞。
非大包块患者接受CAR-T治疗疗效更佳：意味着患者的肿瘤负荷越低，疗效相对来说更好，安全性也相对更高。那什么是肿瘤负荷呢？肿瘤负荷是指人体中癌细胞的数量、肿瘤的大小或癌症病灶的总量。肿瘤负荷越高，疾病侵袭患者身体，给患者造成的负担越大，治疗难度也越大。
体力状况评分（ECOG）较好的患者PFS和OS越长。弥漫性大B淋巴瘤患者如果想接受CAR-T细胞治疗的话，最好在复发初期，身体状态较好的时候，考虑尽快开展CAR-T治疗。通常ECOG评分在0-1分的患者，身体状况较好，不仅有利于治疗的效果，还有助于提升治疗安全性。
高龄患者依然能接受CAR-T治疗，ZUMA-1研究中患者中位年龄58岁，最高年龄76岁；美国CAR-T联盟中位年龄60岁，最高年龄83岁；CIBMTR中位年龄61岁，最高年龄86岁；研究显示高龄患者缓解率，生存方面均能从CAR-T获益，≥3级细胞因子释放综合征
（CRS），免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS)发生率整体无差异，需密切关注高龄患者的不良反应。患者接受CAR-T治疗，没有适用的年龄上限。
CAR-T治疗全程化管理-初筛
如果患者想接受CAR-T治疗，门诊前请带上病理报告（初治病理＋分子病理，复发病理＋分子病理），影像学报告（初发PET/CT＋每次复查时PET/CT或增强CT，如外院做有光盘请一并带来），疾病诊疗经过（历次出院小结或简要治疗病史，包括手术、放化疗方案、靶向药使用情况等），面诊的时候带好报告给到淋巴瘤的专家或者淋巴瘤CAR-T专病门诊医生。主诊医生根据患者既往报告，评估患者病情，判断患者可以接受CAR-T治疗后，CAR-T团队的负责医生会邀请组织会诊。
CAR-T治疗全程化管理—MDT会诊
在瑞金医院，患者通过全面评估确定接受CAR-T治疗后，为确保治疗的安全性和有效性，会进行多学科会诊（MDT）。每周一中午，瑞金医院有阵容强大的CAR-T MDT会诊，会诊的专家团队包括神经内科、重症医学科、影像科、核医学科、病理科、心内科、肾内科、呼吸内科、外科等，MDT涉及诸多科室，这些科室与CAR-T治疗的整个过程密切相关。治疗前的诊断需与病理科、影像学（放射科、核医学科）等科室合作；桥接化疗需与介入治疗科、放射治疗科等科室合作；躯体疾病的治疗需与ICU、神经内科、肾内科、心内科等科室合作。多学科团队贯穿CAR-T治疗的全程，通力协作给患者的生命保驾护航。
CAR-T治疗全程化管理—单采回输
MDT会诊之后，医疗团队会给患者制定一套系统标准的治疗方案。首先，我们会安排患者进行T细胞采集，采集好的 T细胞送到CAR-T公司进行制备，制备周期3周左右。在细胞制备期间，我们会给患者的具体病情制定桥接方案降低肿瘤负荷，例如化疗、放疗加BTK等进行无缝衔接。CAR-T细胞制备好后，会安排患者再次入院进行细胞回输。入院之后，患者会先接受FC的清淋方案，通过FC的清淋，达到清除患者体内淋巴细胞的效果。清淋方案大致3天，经过3天的清淋之后有2天的休息时间，之后进入CAR-T回输阶段。CAR-T细胞回输之后，患者会在清洁病房内接受28天左右的密切观察。第一次疗效评估之后，患者出院回家休养。在随后的几年，会有随访医生对患者进行先短后长的随访。
CAR-T治疗全程化管理—不良反应
CAR-T免疫治疗是一项收益和风险并存的治疗方法，拥有卓越疗效的同时，也存在一些不良反应。在CAR-T回输后大约28天内患者都是在院的，所以回输后的不良反应医护可以及时观察到。细胞因子释放综合症（CRS）是CAR-T治疗过程中常见的不良反应，主要表现为发热、肌肉酸痛、头痛等，严重的患者可能会出现肝肾功能受损或脏器衰竭，甚至危及生命。由于患者体温的变化与细胞因子的释放密切相关，因此在CAR-T治疗前期，需要对患者进行密切的观察。通过对患者体温、血压、细胞因子等指标的监测，及时应对不良反应的发生，保证患者治疗的安全性。
免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS)可能与CRS的发生有相关性，最早的症状是注意力下降，语言障碍和手写障碍，严重者可能会发生头痛、癫痫、意识不清或脑水肿，甚至危及生命。所以在CAR-T治疗的过程中，可以进行癫痫的预防，通过计算能力、写字能力等神经系统检查尽早发现CRES，并尽快处理，避免严重不良反应的发生。
患者出院之后也可能会在短期内发生一些不良反应，出院后患者可能因为血细胞减少、B细胞的缺乏、免疫能力的下降，更容易受到细菌、真菌以及病毒的感染，所以出院之后的个人防护是非常重要的。如果患者出现了一些非常严重的不良反应，要及时联系随访医生，并及时治疗。
瑞金医院第100例淋巴瘤CAR-T患者，获得完全缓解出院了！
许女士，是瑞金医院的第100例淋巴瘤CAR-T患者，今年3月，许女士回院进行疗效评估，结果显示，她获得3个月持续CR！第100例淋巴瘤CAR-T治疗的成功，不是句号，是一个逗号，激励我们为更多的复发难治的患者提供帮助，对我们团队具有里程碑意义。
自中国首个CAR-T细胞治疗产品上市后，瑞金医院淋巴瘤团队已完成116例患者的细胞回输，在可评估的患者中，3个月完全缓解率80%左右，12个月完全缓解率接近70%。未来，会有越来越多的患者CR出院，获得她们的大圆满。我们看见生命在舞动奇迹。
作者：上海交通大学医学院附属关注时事胸怀天下知识竞赛形式瑞金医院 闫子勋